Regelgevende zaken

Martina Feichter studeerde biologie met een keuzevak farmacie in Innsbruck en verdiepte zich ook in de wereld van geneeskrachtige planten. Van daaruit was het niet ver meer naar andere medische onderwerpen die haar tot op de dag van vandaag boeien. Ze volgde een opleiding tot journalist aan de Axel Springer Academy in Hamburg en werkt sinds 2007 voor - eerst als redacteur en sinds 2012 als freelance schrijver.

Meer over de experts Alle inhoud van wordt gecontroleerd door medische journalisten.

De zoektocht naar nieuwe actieve ingrediënten tegen bepaalde ziekten of kwalen is vervelend en eindigt niet altijd met succes. Van de 5.000 tot 10.000 kanshebbers die worden getest in de onderzoekslaboratoria van de farmaceutische bedrijven, belandt er gemiddeld slechts één als gereed medicijn in de apotheek. En daar zit gemiddeld 13,5 jaar tussen.

Zoek naar het "doel"

Nog voordat er wordt getest met nieuwe stoffen, denken de onderzoekers na over de eigenschappen van de stof in kwestie en welke reactie het in het lichaam moet veroorzaken. Dit kan bijvoorbeeld het verlagen van de bloeddruk zijn, het blokkeren van een bepaalde boodschapperstof of het vrijgeven van een hormoon.

Hiervoor zoeken de onderzoekers een geschikt 'doelwit', dat wil zeggen een aanvalspunt in het ziekteproces, waaraan een werkzame stof kan hechten en zo het ziekteproces positief kan beïnvloeden. In de meeste gevallen is het doelwit een enzym of een receptor (aansluitpunt op cellen voor hormonen of andere boodschapperstoffen). Soms ontbreekt het de patiënt ook aan een bepaalde stof. Dan wordt al snel duidelijk dat het medicijn dat je zoekt dit tekort moet compenseren. Een bekend voorbeeld is insuline bij mensen met diabetes (diabetes mellitus).

Zoek naar het actieve ingrediënt

Zodra een doelwit is bepaald, gaan de wetenschappers op zoek naar een actief ingrediënt dat kan inwerken op het gekozen aanvalspunt (screening). Dat betekent meestal: testen, testen, testen. Dagelijks worden tot 300.000 verschillende stoffen op hun geschiktheid onderzocht (high-throughput screening = HTS). Hiervan vertoont ongeveer elke 200e tot 1000e stof daadwerkelijk een effect op het geselecteerde doelwit, ook al is het soms maar een heel klein effect. Zo'n hit wordt een "hit" genoemd.

De teststoffen worden meestal chemisch - d.w.z. synthetisch - geproduceerd. Sinds enige tijd winnen ook genetisch gemanipuleerde stoffen aan belang. Ze worden verkregen met behulp van genetisch gemodificeerde cellen (zoals bepaalde bacteriën) en vormen de basis van biofarmaceutica (biologische geneesmiddelen).

optimalisatie

In de meeste gevallen moeten de gevonden "hits" nog worden geoptimaliseerd. Soms kan de effectiviteit van een stof bijvoorbeeld worden verhoogd als de structuur enigszins wordt gewijzigd. Bij deze experimenten werken de wetenschappers vaak met computersimulaties, waarmee vooraf het effect van een chemische verandering op de stof kan worden ingeschat. Als de prognose goed is, wordt de stof in het echte leven, dus in het laboratorium, bijgestuurd. Hun effect op het doelwit wordt dan opnieuw onderzocht.

Op deze manier verbeteren de onderzoekers geleidelijk een nieuwe werkzame stof, wat meestal enkele jaren duurt.In het beste geval zullen ze uiteindelijk het punt bereiken waarop de stof klaar is voor de volgende stap: er wordt een octrooiaanvraag ingediend en vervolgens onderworpen aan preklinische studies als een zogenaamde actieve ingrediëntkandidaat.

Preklinische studies

In de preklinische (preklinische) ontwikkelingsfase wordt het kandidaat-geneesmiddel getest in reageerbuizen (bijvoorbeeld op celculturen) en op dieren. Enerzijds gaat het om farmacologische vraagstukken, bijvoorbeeld wat er met de stof in cellen of in een heel organisme gebeurt:

• Hoe wordt het ontvangen?
• Hoe wordt het in het lichaam verdeeld?
• Welke reacties roept het op?
• Wordt het aangepast of afgebroken?
• Wordt hij geëlimineerd?

Anderzijds onderzoeken de wetenschappers welk effect de stof precies heeft op het doelwit, hoe lang het duurt en welke dosis daarvoor nodig is.

Preklinische studies dienen echter vooral om vragen te beantwoorden over de toxiciteit (toxiciteit) van het kandidaat-geneesmiddel. Is de stof giftig? Kan het kanker veroorzaken? Kan het genen veranderen? Kan het een embryo of foetus schaden?

Veel kandidaat-geneesmiddelen slagen niet voor de toxiciteitstesten. Alleen die stoffen die alle veiligheidstests doorstaan, mogen de volgende ontwikkelingsfase in met studies op mensen (klinische studies).

Waar mogelijk worden preklinische tests uitgevoerd in reageerbuizen, bijvoorbeeld op celculturen, celfragmenten of geïsoleerde menselijke organen. Sommige vragen kunnen echter alleen worden beantwoord in tests op een levend organisme - en daarvoor zijn dierproeven nodig.

Klinische studies

Het kandidaat-geneesmiddel wordt in klinische studies voor het eerst op mensen getest. Er wordt onderscheid gemaakt tussen drie studiefasen die op elkaar voortbouwen:

• Fase I: Het kandidaat-geneesmiddel wordt getest op enkele gezonde vrijwilligers (proefpersonen).
• Fase II: Dit wordt gevolgd door tests bij enkele zieke mensen (bijvoorbeeld bij patiënten met hoge bloeddruk als het kandidaat-geneesmiddel een nieuw antihypertensivum moet worden).
• Fase III: Nu wordt de test uitgevoerd op een groot aantal zieken.

Elke onderzoeksfase moet vooraf worden goedgekeurd door de verantwoordelijke instanties: enerzijds omvat dit de verantwoordelijke nationale autoriteit - afhankelijk van het kandidaat-geneesmiddel, ofwel het Federaal Instituut voor Geneesmiddelen en Medische Hulpmiddelen (BfArM) of het Paul Ehrlich Instituut (PEI ). Anderzijds heeft elke klinische studie de toestemming nodig van een ethische commissie (bestaande uit artsen, juristen, theologen en leken). Deze procedure is bedoeld om de deelnemers aan de studie zo goed mogelijk te beschermen.

De farmaceutische fabrikant die het kandidaat-geneesmiddel heeft ontwikkeld, kan de klinische onderzoeken zelf uitvoeren. Of hij huurt hiervoor een "Clinical Research Organization" (CRO) in. Dit is een bedrijf dat gespecialiseerd is in het uitvoeren van klinische studies.

Fase I-onderzoeken

Meestal fungeren 60 tot 80 gezonde volwassenen die zich hiervoor vrijwillig hebben aangemeld als proefpersoon in fase I. Na een uitgebreide uitleg en toestemming van de studiedeelnemers krijgen ze in eerste instantie slechts een kleine hoeveelheid actief ingrediënt.

In maximaal 30 opeenvolgende tests controleren de wetenschappers of de bevindingen van de tests in de reageerbuis en op dieren ook op mensen kunnen worden overgedragen - d.w.z. of de werkzame stof opnieuw wordt opgenomen, verdeeld, omgezet en weer uitgescheiden zoals in het preklinische Testen bepaald. Daarnaast wordt onderzocht hoe goed de proefpersonen het kandidaat-geneesmiddel verdragen.

Tablet, spuit of zalf?

Na het succesvol afronden van fase I komen de zogenaamde galenica in het spel: de wetenschappers werken nu aan de optimale "verpakking" voor het actieve ingrediënt - moet het als tablet, capsule, zetpil, spuit of infusie in de ader worden toegediend?

Het antwoord op deze vraag is heel belangrijk: de doseringsvorm heeft grote invloed op hoe betrouwbaar, hoe snel en hoe lang de werkzame stof zijn taak in het lichaam kan vervullen. Het beïnvloedt ook het type en de ernst van mogelijke bijwerkingen. Sommige actieve ingrediënten worden als injectie veel beter verdragen dan wanneer ze via het maag-darmkanaal in tabletvorm in het lichaam komen.

Daarnaast gaan galenische experts na of en welke hulpstoffen aan het nieuwe preparaat moeten worden toegevoegd. Bijvoorbeeld iets dat de smaak van het medicijn verbetert of als drager of conserveermiddel werkt.

Meer over het zoeken naar de juiste "verpakking" voor een nieuwe werkzame stof en naar geschikte hulpstoffen leest u in het artikel Galenics - Manufacture of Pharmaceuticals.

Fase II- en fase III-onderzoeken

Na de gezonde proefpersonen in fase I is het de beurt aan de zieken uit fase II om het kandidaat-geneesmiddel te testen:

• Fase II: Hier wordt het nieuwe kandidaat-geneesmiddel getest op meestal 100 tot 500 patiënten. De focus ligt op de effectiviteit, optimale dosering en tolerantie van het preparaat.
• Fase III: Hier worden dezelfde controles uitgevoerd als in fase II, alleen bij significant meer patiënten (enkele duizenden). Daarnaast wordt aandacht besteed aan mogelijke interacties met andere geneesmiddelen.

In beide fasen worden verschillende behandelingen met elkaar vergeleken: slechts een deel van de patiënten krijgt het nieuwe preparaat, de rest krijgt een gebruikelijke of bekende standaardmedicatie of een placebo - een preparaat dat er precies zo uitziet als het nieuwe, maar geen actieve ingrediënt (dummy drug) . In de regel weet noch de patiënt, noch de behandelend arts wie wat krijgt. Dergelijke "dubbelblinde onderzoeken" zijn bedoeld om te voorkomen dat de hoop, angst of sceptische houding van artsen en patiënten de uitkomst van de behandeling beïnvloedt.

Goedkeuring verlenen

Zelfs als een nieuw medicijn alle vereiste onderzoeken en tests heeft doorstaan, kan het niet zomaar worden verkocht. Hiervoor moet het farmaceutisch bedrijf eerst een geneesmiddeltoelating aanvragen bij het bevoegd gezag (zie hieronder: Toelatingsmogelijkheden). Deze controleert zorgvuldig alle onderzoeksresultaten en geeft in het beste geval de fabrikant toestemming om het nieuwe medicijn op de markt te brengen.

Fase IV

Ook nadat een medicijn is goedgekeurd, houden de autoriteiten en het farmaceutisch bedrijf het nieuwe preparaat in de gaten, bijvoorbeeld met betrekking tot zeldzame bijwerkingen. Dit zijn bijwerkingen die bij minder dan 1 op de 10.000 behandelde patiënten optreden en daarom in de voorgaande onderzoeksfasen (bij kleinere patiëntengroepen) nauwelijks aantoonbaar zijn. Artsen zijn verplicht om onvoorziene bijwerkingen van een medicijn te melden.

Indien nodig zal de keuringsinstantie de fabrikant dan vragen om deze nieuw ontdekte bijwerkingen in de bijsluiter te vermelden. Het kan echter ook gebruiksbeperkingen opleggen: als bijvoorbeeld zeldzame maar ernstige bijwerkingen in het niergebied worden ontdekt, kunnen de autoriteiten bevelen dat het medicijn niet meer mag worden gebruikt bij mensen met bestaande nieraandoeningen.

In extreme gevallen kunnen de autoriteiten de goedkeuring van een medicijn helemaal intrekken als er na verloop van tijd onaanvaardbare risico's zijn ontstaan ​​uit het gebruik ervan. Soms haalt de fabrikant een dergelijk product dan vrijwillig uit de handel.

Artsen gebruiken ook logboeken om bij te houden hoe het nieuwe medicijn het doet in het dagelijks leven van hun patiënten. De fabrikant gebruikt de resultaten van dergelijke observatiestudies bijvoorbeeld om de dosering of doseringsvorm van het preparaat te verbeteren.

Soms blijkt uit de dagelijkse praktijk ook dat de werkzame stof helpt tegen andere ziekten. De fabrikant zet dan meestal het onderzoek in deze richting voort - met nieuwe fase II- en III-onderzoeken. Bij succes kan hij ook voor deze nieuwe indicatie goedkeuring aanvragen.

Goedkeuringsopties

Een farmaceutisch bedrijf kan in principe goedkeuring aanvragen voor een nieuw geneesmiddel voor de hele EU of slechts voor één lidstaat:

Gecentraliseerd goedkeuringsproces

De goedkeuring van het geneesmiddel wordt hier rechtstreeks aangevraagd bij het Europees Geneesmiddelenbureau (EMA). Ook de keuringsinstanties van de EU-lidstaten nemen deel aan de daaropvolgende test. Als de aanvraag wordt goedgekeurd, kan het preparaat overal in de EU worden verkocht. Dit goedkeuringsproces duurt gemiddeld anderhalf jaar en is verplicht voor sommige geneesmiddelen (bijvoorbeeld voor biotechnologisch vervaardigde preparaten en voor kankergeneesmiddelen met nieuwe actieve ingrediënten).

Nationaal goedkeuringsproces

De goedkeuringsaanvraag wordt ingediend bij de nationale autoriteiten en dus alleen in het betreffende land. In Duitsland zijn het Federaal Instituut voor Drugs en Medische Hulpmiddelen (BfArM) en het Paul Ehrlich Instituut (PEI) hiervoor verantwoordelijk. De BfArM zorgt voor het merendeel van de humane geneesmiddelen, de PEI zorgt voor sera, vaccins, testallergenen, testsera en testantigenen, bloed en bloedproducten, weefsels en medicijnen voor gentherapie en celtherapie.

Geneesmiddelengoedkeuring in verschillende EU-landen

Daarnaast zijn er nog twee andere mogelijkheden als een farmaceutisch bedrijf goedkeuring wil krijgen in meerdere EU-landen:

• Decentrale procedure: In een "Decentrale Procedure" (DCP) kan een farmaceutisch bedrijf in meerdere landen van de Europese Economische Ruimte tegelijkertijd een nationale goedkeuring aanvragen voor een nieuw geneesmiddel.
• Wederzijdse Erkenningsprocedure: Als een geneesmiddel al een nationale goedkeuring heeft in een land van de Europese Economische Ruimte, kan deze door andere lidstaten erkend worden in het kader van de "Wederzijdse Erkenningsprocedure" (MRP).

De aanvraag tot goedkeuring van een nieuw medicijn is voor farmaceutische bedrijven erg duur. Zo kost het in behandeling nemen van een aanvraag tot goedkeuring van een geheel nieuwe werkzame stof bij de EMA in het eenvoudigste geval zo’n 260.000 euro.

Standaard goedkeuring

Sommige geneesmiddelen worden via een standaardgoedkeuring te koop aangeboden: dit zijn geen nieuw ontwikkelde preparaten, maar preparaten waarvan de vervaardiging is gebaseerd op bepaalde door de wetgever voorgeschreven monografieën. Bovendien mogen deze geneesmiddelen geen gevaar opleveren voor mens of dier. In een monografie (bijvoorbeeld voor paracetamol-zetpillen 250 mg) wordt onder andere de samenstelling en dosering van het betreffende preparaat precies gedefinieerd - evenals het toepassingsgebied.

Als aan al deze eisen wordt voldaan, hoeft de fabrikant geen eigen, individuele medicijntoelating aan te vragen. Hierdoor kan hij medicijnen tegen een zeer betaalbare prijs op de markt brengen. Er zijn standaard goedkeuringen voor houtskooltabletten (250 mg), atropine oogdruppels en oplossingen in verschillende concentraties, evenals paracetamol zetpillen en acetylsalicylzuurtabletten in verschillende doseringen.

Apothekers mogen bijvoorbeeld ook een zoutoplossing bereiden volgens de instructies in de betreffende farmacopee en deze vervolgens verkopen. U moet het gebruik van een dergelijke standaardgoedkeuring echter aangeven bij de goedkeuringsinstantie en de verantwoordelijke overheidsinstantie.

Andere manieren om goedkeuringen voor medicijnen te krijgen

In de EU zijn er naast de conventionele goedkeuringsprocedure ook mogelijkheden om een ​​nieuw geneesmiddel eerder dan gebruikelijk beschikbaar te stellen. Dit zijn niet alleen snelle goedkeuringen. Integendeel, er worden op verschillende manieren pogingen ondernomen om ervoor te zorgen dat de getroffenen kunnen profiteren van actieve ingrediënten, zelfs zonder de goedkeuring van traditionele geneesmiddelen. Experts spreken van zogenaamde adaptieve paden:

Programma's voor meelevend gebruik

Hier krijgen heel specifieke patiënten medicatie die eigenlijk nog in klinische studies zit. Voorwaarde is dat er geen andere behandelingsmogelijkheid meer is en de patiënt niet kan deelnemen aan een overeenkomstige studie over dit geneesmiddel. Deze vrijstellingen moeten voor elke individuele patiënt apart worden aangevraagd.

Voorwaardelijke toelating voor geneesmiddelen

Dit is bij wijze van spreken een snelle goedkeuring. De strenge effectiviteits- en veiligheidstesten hoeven niet aanwezig te zijn in de mate die anders gebruikelijk is. Wel gelden er bepaalde voorwaarden:

• De voorwaardelijke goedkeuring van het geneesmiddel is beperkt in de tijd.
• De fabrikant moet de ontbrekende documenten verstrekken die nodig zijn voor de reguliere goedkeuring van geneesmiddelen

De voorwaardelijke toelating wordt bijvoorbeeld gebruikt bij pandemieën om snel een geschikt medicijn tegen de infectieziekte te kunnen leveren.

Goedkeuring onder uitzonderlijke omstandigheden

Deze speciale route is er bijvoorbeeld voor zeldzame ziekten. Aangezien er zeer weinig zieken zijn, is het voor het farmaceutisch bedrijf niet mogelijk om de anders noodzakelijke hoeveelheid gegevens ter onderzoek aan te leveren. Bij deze medicijntoelating moet de fabrikant echter meestal jaarlijks controleren of er nieuwe gegevens en bevindingen zijn.

Versnelde goedkeuring van geneesmiddelen (versnelde beoordeling)

De goedkeuringsdocumenten worden sneller gecontroleerd en beoordeeld door de verantwoordelijke EMA-commissie - in plaats van de gebruikelijke 210 in 150 dagen. Deze weg is mogelijk als er een veelbelovende werkzame stof is tegen een ziekte die tot nu toe niet goed te behandelen was.

Prioritaire medicijnen (PRIME)

In dergelijke gevallen waarin nog steeds niet in een behoefte wordt voorzien, kunnen de EMA en de geneesmiddelenfabrikant al heel vroeg samenwerken - zelfs tijdens de eerste tests. Op deze manier kunnen de experts de werkzaamheid en veiligheid in een vroeg stadium beoordelen en sneller verdere procedures initiëren als het medicijn veelbelovend blijkt te zijn.

Doorlopende beoordeling (rollende beoordeling)

In het geval van dringend benodigde medicijnen en vaccins kan de EMA - zoals reeds opgemerkt - de actieve ingrediënten "voorwaardelijk" goedkeuren of in een vroeg stadium samenwerken met de fabrikanten voordat ze definitief worden goedgekeurd. In belangrijke gevallen begint het zogenaamde rolling review-proces vóór deze goedkeuringen. De experts evalueren bestaande gegevens voordat de fabrikant alle documenten die anders relevant zijn voor goedkeuring kan indienen. Daarnaast controleren ze continu alle nieuwe resultaten die uit vervolgonderzoek zijn verkregen.

De EMA paste bijvoorbeeld het voortschrijdende beoordelingsproces toe op de voorwaardelijke goedkeuring van het virale medicijn remdesivir tijdens de coronaviruspandemie. Als onderdeel van het goedkeuringsproces voor coronavaccins controleerden de experts ook de resultaten die al beschikbaar waren en vervolgens werden verkregen tijdens de lopende fase III-onderzoeken.

Medicijnen voor kinderen

Nieuwe medicijnen doorlopen meestal meerdere onderzoeken voordat ze op de markt mogen komen. Lange tijd kreeg echter één groep patiënten minder aandacht in onderzoek: kinderen en adolescenten. Voor de behandeling van minderjarigen werd de dosering van een bij volwassenen getest geneesmiddel vaak eenvoudig verlaagd.

Sinds 2007 moet echter elk nieuw medicijn in de EU worden getest op minderjarigen in fase II- en III-onderzoeken als het later in deze leeftijdsgroep moet worden gebruikt. De tests bij kinderen of adolescenten worden vaak pas gestart als de fase II-studies bij volwassenen met succes zijn afgerond. Een aparte groep deskundigen van het Europees Geneesmiddelenbureau EMA, het Comité pediatrie, beslist over de details.

De toelatingstesten op minderjarigen zijn zinvol omdat het lichaam van kinderen en adolescenten vaak anders reageert op een medicijn dan dat van volwassenen. Effectiviteit en verdraagbaarheid kunnen dus verschillend zijn. Voor minderjarigen moet daarom de dosering meestal worden aangepast. Voor medicatie voor kinderen, zoals druppels of een poeder, is in veel gevallen een andere toedieningsvorm nodig dan de grote tabletten die volwassen patiënten krijgen.

Kruiden medicijnen

Bij de ontwikkeling van nieuwe kruidengeneesmiddelen (fytotherapeutische middelen) is het bewijs van werkzaamheid, zoals voorgeschreven in de vorm van klinische studies, moeilijk:

Terwijl chemische medicijnen meestal niet meer dan één of twee zuivere stoffen bevatten, produceert elke plant een mengsel van werkzame stoffen. Meestal varieert deze mix ook in verschillende delen van de plant. Het brandnetelkruid kan bijvoorbeeld de nieren aantasten, terwijl de brandnetelwortel het hormoonmetabolisme van de prostaat kan beïnvloeden. Bovendien variëren deze mengsels van actieve ingrediënten sterk afhankelijk van de herkomst en bereiding van de plant, wat ook de effectiviteit beïnvloedt.

In 1978 werd een groep deskundigen, de zogenaamde Commissie E, opgericht om dergelijke vragen op te helderen. Deze bevatten de destijds bekende informatie over de samenstelling, effecten en mogelijke bijwerkingen van de verschillende geneeskrachtige planten.

Omdat de monografieën van Commission E sinds 1994 niet zijn bijgewerkt, worden in plaats daarvan de monografieën van de "Committee on Herbal Medicinal Products" (HMPC) gebruikt. Dit is de commissie van het Europees Geneesmiddelenbureau die verantwoordelijk is voor kruidengeneesmiddelen. Hij zorgt voor de wetenschappelijke evaluatie van dergelijke medicijnen.

Er moet onderscheid worden gemaakt tussen traditionele kruidengeneesmiddelen en moderne kruidengeneesmiddelen: in plaats van goedkeuring is registratie vereist. Meer hierover in de volgende sectie.

Registratie in plaats van toelating

Traditionele kruidengeneesmiddelen en homeopathische preparaten zijn vrijgesteld van de vergunningplicht als geneesmiddelen voor "bijzondere therapieën". In plaats daarvan moet u zich registreren:

Hiervoor moet - net als bij de toelating van "gewone" geneesmiddelen - het bewijs van de onschadelijkheid en de passende farmaceutische kwaliteit van het homeopathische of traditionele kruidengeneesmiddel worden overlegd.

Bij traditionele kruidengeneesmiddelen moet ook de farmacologische werking of werkzaamheid aannemelijk worden aangetoond - met behulp van zogenaamd traditioneel bewijs. Dit betekent dat de fabrikant bibliografische informatie moet gebruiken om onder meer aan te tonen dat het traditionele kruidengeneesmiddel minimaal 30 jaar, waarvan minimaal 15 jaar, medisch is gebruikt in de EU.

Klinische studies om de effectiviteit aan te tonen, zoals voorgeschreven door de klassieke goedkeuring van geneesmiddelen, zijn echter noch nodig voor homeopathische noch voor traditionele kruidengeneesmiddelen, zodat een bedrijf ze kan verkopen.

In tegenstelling tot traditionele medicijnen in de conventionele geneeskunde, ontbreekt het bij alternatieve geneeswijzen meestal aan uitgebreid wetenschappelijk bewijs van hun effectiviteit, vooral omdat er geen tijdrovend goedkeuringsproces voor medicijnen vereist is.

Tags:  huismiddeltjes zwangerschap kinderwens